A importância dos Padrões de Referência na identificação e controle de impurezas mutagênicas segundo o ICH M7: As discussões sobre impurezas são muito importantes para nós da Axios Brasil, uma vez que nosso trabalho é totalmente voltado para o fornecimento de padrões de referência de alta qualidade, nós entendemos que é relevante o conhecimento dos limites aceitáveis das impurezas decorrentes da síntese e armazenamento do IFA e produto final, bem como dos produtos de degradação. As regulamentações e guias da ANVISA a partir de 2016 (ano em que a agência se tornou membro do ICH) para identificação e controle de impurezas tem como principal objetivo a avaliação de sua toxicidade, levando-se em consideração o limite de notificação. As Nitrosaminas, por exemplo, se tornaram um alvo de estudos e discussões recentemente em todas as agências do mundo. No Brasil ainda não temos a regulação específica para Nitrosaminas, entretanto existe a expectativa de que seja publicada até o fim deste ano.
As impurezas reais são identificadas quando seus níveis excedem os limites de identificação descritos pela ICH Q3A. Os produtos de degradação são identificados quando seus níveis excedem os limites de identificação descritos pela ICH Q3A/Q3B. Entretanto, mesmo abaixo dos limites estabelecidos pelas normas citadas, algumas impurezas também podem ser identificadas e existem algumas limitações quanto a orientação a respeito de impurezas reativas ao DNA. O que podemos questionar é se as impurezas não identificadas ou presentes em quantidade abaixo do limite especificado são seguras. Enquanto os guias ICH Q3A e ICH Q3B nos orientam quanto a qualificação e controle da maioria das impurezas, a orientação sobre tratamento das impurezas reativas com DNA é limitada. Sendo assim, a diretriz ICH M7, criada em 2014, é o guia que nos traz a resposta a essa questão, pois fornece uma estrutura prática aplicável a identificação, categorização, qualificação e controle dessas impurezas mutagênicas para limitar o risco carcinogênico em potencial, que estão ou tem a chance de estar presentes na substância ativa e/ou no medicamento.
De acordo com a ICH M7, o conceito do limiar de preocupação toxicológica (TTC- Threshold of Toxicological Concern) foi desenvolvido para definir a ingestão aceitável de qualquer produto químico não estudado que represente um risco insignificante de carcinogenicidade ou outro produto de efeito tóxico. Para aplicação de um TTC na avaliação de limites aceitáveis de impurezas mutagênicas em IFAs e medicamentos, um valor de 1,5μg / dia, correspondendo a um excesso de risco de câncer teórico ao longo da vida de 10-5, é considerado como protetor para uma vida inteira de exposição diária. Alguns grupos estruturais foram considerados como de alta potência, em que ingestões mesmo abaixo do TTC estariam teoricamente associadas a um potencial de risco carcinogênico significativo. Estes grupos de alta potência carcinogênica-mutagênica compreendem compostos semelhantes a aflatoxina, N-nitroso- e alquil-azoxi.
As recomendações da diretriz ICH M7 fornecem uma abordagem de última tecnologia para avaliar o potencial de impurezas em induzir mutações pontuais e garantir que tal impurezas sejam controladas a níveis seguros de modo que abaixo ou acima dos níveis estabelecidos nas ICH Q3A/Q3B nenhuma qualificação adicional para potencial mutagênico seja necessária. Isso inclui o uso inicial de ferramentas (Q) SAR para prever a mutagenicidade bacteriana, no contexto desta diretriz (Q) SAR refere-se à relação entre a (sub) estrutura molecular de um composto e sua atividade mutagênica usando a relação Estrutura-Atividade (Quantitativa) derivada de dados experimentais Nos casos em que a quantidade da impureza exceda a dose diária de 1 mg para administração crônica, a avaliação do potencial genotóxico conforme recomendado nas ICH Q3A/Q3B poderia ser considerado. Nos casos em que a quantidade de impureza for inferior a 1 mg, testes de genotoxicidade adicionais não são necessários, independentemente de outros limites de qualificação.
Em breve traremos mais detalhes sobre as especificações estabelecidas nas ICH Q3A e ICH Q3B, visando manter nossos clientes sempre bem informados no que diz respeito aos estudos sobre impurezas, especialmente as regulamentações relacionadas à RDC nº 53/2015. Enquanto isso não se esqueça que a Axios Research Inc possui os padrões de referência para auxiliar todos os nossos clientes na identificação e quantificação de impurezas.